heparan sulfat este un proteoglican al matricei extracelulare. În plus, există pe suprafața celulară a diferitelor celule, inclusiv fibroblaste cutanate și peretele aortei. Sulfatul de heparan poate fi găsit sub formă liberă sau prin crearea unei varietăți de proteoglicani cu sulfat de heparan (HSPG).
Printre HSPG-urile cunoscute se numără cele care fac parte din membranele celulare (sindecani), cele ancorate la membrana celulară (glicanii) și cele care constituie matricea extracelulară (perlecan, agrin și colagen XVIII).
Sulfatul de heparan, ca și heparina, face parte din familia glicozaminoglicanilor. De fapt, din punct de vedere structural, acestea sunt foarte asemănătoare, dar diferențele mici le fac să aibă funcții diferite.
Este compus din unități abundente de acid D-glucuronic cu subunități de N-acetilglucozamină în mod repetat și alternativ. De asemenea, conține reziduuri de D-glucozamină care pot fi sulfatate sau acetilate..
Heparan sulfatul se poate lega foarte specific de anumite proteine, acestea fiind numite HSBP pentru acronimul său în limba engleză (Heparan Sulfate-Binding Proteins).
HSBP sunt un set eterogen de proteine, fiecare fiind legat de diferite procese fiziologice, cum ar fi: sistemul imunitar, proteinele structurale ale matricei extracelulare, cuplarea celulară, morfogeneza, metabolismul lipidelor sau repararea celulelor, printre altele..
În acest sens, pot fi menționate unele dintre structurile care se leagă la sulfatul de heparan: citokine, chemokine, factori de coagulare, factori de creștere, proteine de complement, fibre de colagen, vitronectină, fibronectină, receptori transmembranari (TLR4) sau proteine..
Indice articol
Sulfatul de heparan din matricea extracelulară este capabil să interacționeze cu diverse molecule, cum ar fi proteinele matricei în sine și factorii de creștere.
Se spune că sulfatul de heparan poate acționa ca 1) formă liberă 2) sau atașat la HSBP în matricea extracelulară sau pe suprafața membranelor celulare, în funcție de circumstanțe și nevoi.
Când acționează liber, se fragmentează adoptând o formă solubilă. Sulfatul de heparan este util în inflamații sau în procesele de deteriorare a țesuturilor, astfel încât să contribuie la repararea țesuturilor în condiții fiziologice..
La nivelul celulei dendritice, este capabil să lege și să activeze receptorii TLR4. Acest lucru declanșează celula dendritică să se maturizeze și să își îndeplinească funcțiile de celulă care prezintă antigen..
Fibroblastele cardiace, pe de altă parte, posedă și acești receptori și la acest nivel activarea lor promovează creșterea interleukinei -1ß (IL1- ß) și expresia receptorilor ICAM-1 și VCAM-1. Acest lucru arată că participă activ la repararea țesutului cardiac..
Pe de altă parte, sulfatul de heparan protejează integritatea endoteliului vascular. Printre cele mai importante acțiuni la acest nivel se numără: reglează cantitatea de lipide din endoteliu, stochează factorii de creștere și participă la legarea enzimei superoxid dismutază de endoteliu (acțiune antioxidantă).
Toate aceste funcții previn extravazarea proteinelor în spațiul extravascular..
Sulfatul de heparan este sintetizat de majoritatea celulelor, în special fibroblaste.
Cu toate acestea, se crede că celulele endoteliale ale peretelui vascular joacă un rol fundamental în reglarea proceselor de coagulare și trombotice..
S-a văzut că multe dintre acțiunile sale au legătură cu inhibarea agregării plachetare și activarea și dizolvarea cheagului prin activarea plasminogenului.
Prin urmare, se crede că aceste celule sintetizează cel puțin 5 tipuri de heparan sulfat și unele dintre ele se leagă de anumiți factori de coagulare. Printre enzimele implicate în sinteza heparan sulfatului se numără glicoziltransferazele, sulfotransferazele și epimeraza..
Atât heparan sulfatul, cât și heparan sulfatul proteoglicanii (HSPG) sunt implicați în diferite mecanisme care favorizează unele patologii oncogene..
În plus, s-a văzut că există o supraexpresie a HSPG în celulele cancerului de sân, pancreas sau colon, printre altele.
Printre factorii implicați se numără, tulburări în biosinteza heparan sulfatului și HSGP, modificări structurale ale ambelor molecule, intervenția în reglarea apoptozei, stimularea evaziunii sistemului imunitar, sinteza crescută a heparanaselor..
Se crede că o tulburare în biosinteza heparan sulfatului sau modificări structurale în HSPG pot influența apariția și progresia anumitor tipuri de neoplasme și tumori solide..
Unul dintre mecanismele de inducție oncogenă este supra-stimularea receptorilor factorilor de creștere a fibroblastilor prin HSPG modificat; crescând astfel capacitatea mitotică și sinteza ADN a celulelor canceroase (angiogeneza tumorii).
De asemenea, acționează asupra stimulării receptorilor factorului de creștere derivat din trombocite, cu consecințe similare.
Sulfatul de heparan și HSPG s-au dovedit, de asemenea, că joacă un rol critic în reglarea apoptozei celulare, precum și a senescenței celulare (îmbătrânire)..
Un alt mecanism implicat este capacitatea de a suprima răspunsul celular, favorizând progresia tumorii datorită evaziunii sistemului imunitar..
În plus, proteoglicanii cu heparan sulfat pot servi drept biomarkeri ai prezenței cancerului și pot fi folosiți la rândul lor ca țintă pentru imunoterapie cu anticorpi specifici sau alte medicamente..
De asemenea, influențează imunitatea înnăscută, deoarece se știe că celulele NK sunt activate împotriva celulelor canceroase atunci când se leagă de HSGP, prin recunoașterea ligandului de către receptorul citotoxic natural (NCR)..
Cu toate acestea, celulele canceroase promovează o creștere a enzimelor heparanazei, rezultând o interacțiune scăzută a receptorilor celulelor ucigașe NK cu HSGP (NCR-HSPG).
În cele din urmă, structurile de sulfat de heparan și HSPG modificat sunt legate de starea de diferențiere celulară. Se știe că celulele care supraexprimă moleculele de heparan sulfat modificate scad capacitatea de diferențiere și cresc capacitatea de a prolifera..
Sinteza crescută a anumitor enzime, cum ar fi heparanasele, metaloproteinazele, precum și acțiunea speciilor reactive de oxigen și a leucocitelor, acționează degradând atât heparan sulfatul, cât și HSPG.
Creșterea heparanazei distruge integritatea endoteliului și crește probabilitatea apariției metastazelor cancerului.
Se crede că peptidoglicanul heparan sulfat este implicat în legarea virusului HPV de suprafața celulei. Cu toate acestea, există încă multe controverse cu privire la aceasta..
În cazul herpesvirusului, imaginea este mult mai clară. Herpesvirusul are proteine de suprafață numite VP7 și VP8 care se leagă de reziduurile de heparan sulfat de pe suprafața celulei. Ulterior, are loc fuziunea.
Pe de altă parte, în infecția cu dengue, legarea virusului de celulă este favorizată de sarcinile negative pe care le are heparan sulfatul, care atrage virusul.
Acesta este utilizat ca coreceptor, facilitând apropierea virusului de suprafața celulei, pentru a se lega ulterior de un receptor care permite virusului să pătrundă în celulă (endocitoză).
Un mecanism similar are loc în cazul virusului sincițial respirator, deoarece proteina G de suprafață a virusului se leagă de heparan sulfat și apoi se leagă de receptorul chemokinei (CX3CR1). Acesta este modul în care virusul reușește să intre în celula gazdă.
În studiul acestor boli, cercetătorii au descoperit că există o degradare sau alterare intracelulară a fibrilelor proteinei Tau, atunci când acestea se leagă de peptidoglicanii hepatan sulfat..
Mecanismul pare a fi similar cu degradarea produsă de prioni. Acest lucru cauzează tulburări neurodegenerative numite tauopatii și sinucleopatii, precum Alzheimer, boala Pick, Parkinson sau boala Huntington, printre altele..
Nimeni nu a comentat acest articol încă.