Structura Titina, funcțiile și patologiile conexe

Titina este termenul folosit pentru a descrie o pereche de lanțuri polipeptidice uriașe care alcătuiesc a treia proteină cea mai abundentă din sarcomeri dintr-o gamă largă de mușchi scheletici și cardiaci.

Titina este una dintre cele mai mari proteine ​​cunoscute în ceea ce privește numărul de reziduuri de aminoacizi și, prin urmare, în ceea ce privește greutatea moleculară. Această proteină este, de asemenea, cunoscută sub numele de conectare și este prezent atât la vertebrate, cât și la nevertebrate.

A fost descris cu acest nume (conectină) pentru prima dată în 1977 și în 1979 a fost definit ca banda dublă în partea superioară a unui gel de electroforeză în gel de poliacrilamidă în condiții de denaturare (cu dodecil sulfat de sodiu). În 1989 locația sa a fost stabilită prin microscopie imunoelectronică.

Împreună cu o altă proteină mare, nebulina, titina este una dintre componentele principale ale rețelei elastice a citoscheletului celulei musculare care coexistă cu filamentele groase (miozina) și cu filamentele subțiri (actina) din sarcomere; atât de mult încât este cunoscut ca al treilea sistem de filamente al fibrelor musculare.

Filamentele groase și subțiri sunt responsabile pentru generarea forței active, în timp ce filamentele de titină determină viscoelasticitatea sarcomerelor.

Un sarcomer este unitatea repetată a miofibrilelor (fibrelor musculare). Are o lungime de aproximativ 2μm și este delimitată de „plăci” sau linii numite linii Z, care segmentează fiecare miofibrilă în fragmente striate de dimensiuni definite.

Moleculele de titină se asamblează în fire filamentoase extrem de lungi, flexibile, subțiri și extensibile. Titina este responsabilă de elasticitatea mușchilor scheletici și se crede că funcționează ca o schelă moleculară care specifică asamblarea corectă a sarcomerilor în miofibrile..

Indice articol

• 1 Structură
• 2 Funcții
  • 2.1 Alte funcții
• 3 Patologii conexe
• 4 Referințe

Structura

La vertebrate, titina are aproximativ 27.000 de reziduuri de aminoacizi și o greutate moleculară de aproximativ 3 MDa (3.000 kDa). Este compus din două lanțuri polipeptidice cunoscute sub numele de T1 și T2, care au compoziții chimice similare și proprietăți antigenice similare..

În mușchiul nevertebratelor se află „mini-titine”Cu greutate moleculară cuprinsă între 0,7 și 1,2MDa. Acest grup de proteine ​​include proteina "Twitchina" din Caenorhabditis elegans și proteine „Projectin” găsit în gen Drosophila.

Titina vertebrată este o proteină modulară compusă în principal din domenii asemănătoare imunoglobulinei și fibronectinei III (FNIII-ca) aranjate în lot. Are o regiune elastică bogată în reziduuri de prolină, acid glutamic, valină și lizină cunoscută sub numele de domeniu PEVK și un alt domeniu serin kinazic la capătul său terminal carboxil..

Fiecare dintre domenii are aproximativ 100 de aminoacizi lungime și sunt cunoscuți sub titina de clasa I (domeniul III asemănător fibronectinei) și titina de clasa II (domeniul asemănător imunoglobulinei). Ambele domenii se pliază în structuri "sandwich" lungi de 4 nm compuse din foi β antiparalele..

Molecula de conectină cardiacă conține 132 de motive repetate ale domeniului imunoglobulinei și 112 motive repetate ale domeniului asemănător fibronectinei III..

Gena codificatoare pentru aceste proteine ​​(TTN) este „campionul” intronilor, deoarece are aproape 180 dintre acestea în interior.

Transcrierile subunităților sunt procesate diferențial, în special regiunile de codificare ale domeniilor imunoglobulinei (Ig) și asemănătoare PEVK, care dau naștere la izoforme cu proprietăți extensibile diferite..

Caracteristici

Funcția titinei în sarcomere depinde de asocierea sa cu structuri diferite: capătul său C-terminal este ancorat de linia M, în timp ce capătul N-terminal al fiecărui titin este ancorat de linia Z.

Proteinele de nebulină și titină acționează ca „conducători moleculari” care reglează lungimea filamentelor groase și respectiv subțiri. Titin, așa cum am menționat, se extinde de la discul Z până dincolo de linia M, în centrul sarcomerului și reglează lungimea acestuia, prevenind întinderea excesivă a fibrei musculare..

S-a demonstrat că plierea și desfășurarea titinei ajută procesul de contracție musculară, adică generează lucrarea mecanică care realizează scurtarea sau extinderea sarcomerelor; în timp ce fibrele groase și subțiri sunt motoarele moleculare ale mișcării.

Titina participă la menținerea filamentelor groase din centrul sarcomerului și fibrele sale sunt responsabile pentru generarea tensiunii pasive în timpul întinderii sarcomerilor..

Alte funcții

Pe lângă participarea sa la generarea forței viscoelastice, titina are și alte funcții, printre care:

-Participarea la evenimente de semnalizare mecanico-chimice prin asocierea sa cu alte proteine ​​sarcomerice și non-sarcomerice

-Activarea aparatului contractil dependent de lungime

-Adunarea sarcomerului

-Contribuția la structura și funcția citoscheletului la vertebrate, printre altele.

Anumite studii au arătat că în celulele umane și embrionii de Drosophila, titina are o altă funcție de proteină cromozomială. Proprietățile elastice ale proteinei purificate corespund perfect cu proprietățile elastice ale cromozomilor ambelor celule vii și ale cromozomilor asamblați. in vitro.

Participarea acestei proteine ​​la compactarea cromozomilor a fost demonstrată grație experimentelor de mutageneză direcționate la fața locului a genei care o codifică, ceea ce are ca rezultat atât defecte musculare cât și defecte cromozomiale..

Lange și colab. În 2005, au demonstrat că domeniul titin kinazei are legătură cu sistemul complex de expresie al genelor musculare, fapt demonstrat de mutația acestui domeniu care cauzează boli musculare ereditare.

Patologii conexe

Unele boli de inimă sunt asociate cu modificări ale elasticității titinei. Astfel de modificări afectează foarte mult extensibilitatea și rigiditatea diastolică pasivă a miocardului și, probabil, mecanosensibilitatea..

Gen TTN a fost identificat ca una dintre principalele gene implicate în bolile umane, astfel încât proprietățile și funcțiile proteinelor cardiace au fost studiate pe larg în ultimii ani.

Cardiomiopatia dilatată și cardiomiopatia hipertrofică sunt, de asemenea, produsul mutației mai multor gene, inclusiv gena TTN.

Referințe

1. Despopoulos, A. și Silbernagl, S. (2003). Atlasul culorilor de fiziologie (Ed. A 5-a). New York: Thieme.
2. Herman, D., Lam, L., Taylor, M., Wang, L., Teekakirikul, P., Christodoulou, D., ... Seidman, C. E. (2012). Trunchiuri de titină care cauzează cardiomiopatie dilatată. The New England Journal of Medicine, 366(7), 619-628.
3. Keller, T. (1995). Structura și funcția titinei și nebulinei. Opinia curentă în biologie, 7, 32-38.
4. Lange, S., Lange, S., Xiang, F., Yakovenko, A., Vihola, A., Hackman, P., ... Gautel, M. (2005). Domeniul kinază al titinei controlează expresia genelor musculare și cifra de afaceri a proteinelor. Ştiinţă, 1599-1603.
5. Linke, W. A. ​​și Hamdani, N. (2014). Afaceri gigantice: proprietăți și funcții ale Titinului prin grosime și subțire. Cercetarea circulației, 114, 1052-1068.
6. Machado, C. și Andrew, D. J. (2000). D-TITIN: o proteină gigantă cu dublu rol în cromozomi și mușchi. Jurnalul de biologie celulară, 151(3), 639-651.
7. Maruyama, K. (1997). Proteină elastică gigantică a mușchiului. Jurnalul FASEB, unsprezece, 341-345.
8. Nelson, D. L. și Cox, M. M. (2009). Principiile Lehninger de biochimie. Ediții Omega (Ediția a 5-a).
9. Rivas-Pardo, J., Eckels, E., Popa, I., Kosuri, P., Linke, W. și Fernández, J. (2016). Lucrul realizat de Titin Protein Folding ajută la contracția musculară. Rapoarte de celule, 14, 1339-1347.
10. Trinick, J. (1994). Titină și nebulină: conducători de proteine ​​în mușchi? Tendințe în științe biochimice, 19, 405-410.
11. Tskhovrebova, L. și Trinick, J. (2003). Titin: Proprietăți și relații de familie. Nature Reviews, 4, 679-6889.
12. Wang, K., Ramirez-Mitchell, R. și Palter, D. (1984). Titina este o proteină miofibrilară extraordinar de lungă, flexibilă și subțire. Proc. Natl. Acad. Știință., 81, 3685-3689.